Si hay un rival contra el que Messi está especialmente motivado, este es el Real Madrid. El argentino ha disputado quince clásicos, con un balance goleador impactante: 13 goles. Una efectividad goleadora fuera de lo común, que, de rebote, convierten Iker Casillas en el portero a quien más goles ha marcado el 10 del Barça en su carrera.
La "fijación" de Messi con Casillas comenzó el 10 de marzo de 2007 en un clásico en el Camp Nou en el que el argentino marcó un "hat-trick" y salvó un punto para su equipo. En la temporada 2008-2009, Messi marcó en los dos clásicos de Liga. En la primera vuelta, y bajo una intensa lluvia, hizo el definitivo 2 a 0. Y en la segunda vuelta, contribuyó con dos goles en el histórico 2 a 6 del equipo de Guardiola en el Bernabéu. Al año siguiente, de nuevo victoria azulgrana en el estadio madridista para sentenciar la Liga, y de nuevo gol de Messi a Casillas, en otra gran acción personal del argentino, que en los partidos decisivos no falla nunca.
La temporada pasada lo volvió a demostrar, con el gol del empate a uno en partido de Liga ... y, sobre todo, con los dos goles de la ida de las semifinales de la Champions, que dejó al Barça con un pie en la final. Esta temporada, Messi ha vuelto a superar a Casillas en tres ocasiones, con motivo de los dos duelos de la Supercopa de España.